Ihr Auftraggeber, der Commodore, hat bereits den Detektiv John Morris vorgeschickt, um Warm ausfindig zu machen. Als Morris ihn aufspürt, freundet er sich zum Schein mit Warm an, um ihn bis zur Ankunft der Sisters Brothers nicht aus den Augen zu verlieren. Doch aus dem Schein wird wahre Freundschaft. Denn der feinsinnige Warm hat vor, mitten im Wilden Westen die ideale Gesellschaft zu gründen. Das Geld dazu will er mit Hilfe einer Formel aufstellen, die in Wahrheit von ihm stammt. Sie soll die mühselige Goldsuche zu einem Kinderspiel machen.

Als die Sisters Brothers den Verrat entdecken, nehmen sie sofort die Verfolgung auf, und hinterlassen dabei eine Blutspur quer durch den Wilden Westen. Und zwischendurch kommen sie in zaghaften Kontakt mit den Annehmlichkeiten des zivilisatorischen Fortschritts.

Doch als sie Warm und Morris aufspüren, sind auch die Sisters Brothers schnell zur Zusammenarbeit überredet. Gemeinsam machen sie sich daran, Warms Formel in die Praxis umzusetzen. Doch ob eine Kooperation so unterschiedlicher Charaktere lange hält, ist fraglich.  

Regisseur Jaques Audiard hat mit seiner Verfilmung von Patrick deWitts gleichnamigem Roman einen völlig untypischen Western geschaffen. Denn das vordergründige Narrativ der Verfolgungsjagd ist ihm nur Vehikel für eine sehr tiefgründige Geschichte über die Möglichkeit menschlicher Entwicklung und die Suche nach dem Glück.

Herausgekommen ist die vielleicht stärkste Parabel auf den Kapitalismus an der Schwelle  zur digitalen Ära überhaupt. Ganz sicher die stärkste Performance überhaupt zeigt John C. Reilly als Eli Sisters, der das hochkarätige Ensemble anführt. Außerdem dabei Joaquin Phoenix, Jake Gyllenhall und Riz Ahmed. Alexandre Desplat hat den Soundtrack geliefert, der in seinen stärksten Momenten so klingt, als wäre er von Tom Waits inspiriert. Ein Pflichttermin, bei Weitem nicht nur für Western-Fans. 

The Sisters Brothers. Ab 15.3. im Kino